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雌性哺乳动物有两条X染色体（XX），而雄性只有一条X染色体，另一条是Y染色体（XY）。这种不同会导致一种潜在的失衡，相比于雄性，雌性体内的X染色体会有 1000 多个基因以两倍量表达。已有证据表明这种失衡会导致早期胚胎死亡。
神奇的是，为了避免这种会造成严重后果的基因表达失衡，哺乳动物进化出了一种有效的解决方案：在每个具有两条X染色体的细胞中，都有一条完整的X染色体被“沉默”，从而防止了 RNA 从其中转录出来。这个过程被称为X染色体失活，是一个在雌性胚胎发育的早期就会开始的过程。
虽然X染色体失活是一个已经被深入研究了几十年的课题，但一直以来，科学家并不完全了解其背后的分子机制。他们知道的是，这一过程受到一种名为Xist的分子启动。Xist 是一种长链的非编码 RNA，是一种以细胞的 DNA 为模板的分子，它不携带任何制造蛋白质的指令。Xist 会将染色体包裹，诱导其沉默。然而，科学家尚不清楚与 Xist 的沉默机制有关的细节。
直到最近，来自欧洲分子生物学实验室（EMBL）和巴黎居里研究所的研究人员在《自然》期刊上发表了一篇论文，报道了他们用一系列实验揭示了 Xist 是如何通过一种名为SPEN的蛋白质共同作用以使基因沉默的。这一研究为X染色体失活的分子基础提供了重要的新见解。
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Xist 是一种只会在将要失活的X染色体上才被表达的分子。它在将要失活的X染色体上局部扩散，并通过与一系列蛋白质结合使得染色体上的几乎每个基因沉默。但是一直以来，Xist 导致基因沉默的确切分子机制一直是个谜。
Xist 最初究竟是如何开始抑制第一个活性基因的？解答这一问题的难点部分在于大多数与 Xist 结合的蛋白质都是未知的。在新的研究中，论文的第一作者François Dossin与他的同事识别出在X染色体失活过程中，Xist 必须与 SPEN 蛋白质结合。
活细胞中的 SPEN 蛋白质（绿色）。 图片来源：François Dossin
为了研究 SPEN 在X染色体失活中所起到的作用，Dossin 等人研究了它是如何在小鼠胚胎和胚胎干细胞中诱导基因沉默的。他们首先做的是快速降解小鼠胚胎干细胞中的 SPEN，以降低 SPEN 的浓度。他们发现，Xist 几乎完全不能在没有 SPEN 的情况下使X染色体上的基因沉默。这一结果首次证明，SPEN 是小鼠体内发生X染色体失活的必要条件。他们还发现，SPEN 会抑制X染色体上的那些试图“规避”失活的“潜逃”基因。
通过在活细胞中用荧光标记分子，研究人员观测到一旦 Xist 开始启动X染色体失活过程，SPEN 就会聚集到X染色体上。接着，Xist 会与聚集在那里的 SPEN 结合。然后，SPEN 会与活跃基因的调控区域相互作用。
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在这次研究中，尤为令人眼前一亮的是，Dossin 等人采用了一种叫新的名为“CUT&RUN”的技术来绘制 SPEN 在失活的X染色体上的位置。这表明，在 Xist 开始表达后不久，SPEN 就与活跃的基因启动子和基因强化子结合。当在基因沉默发生之后，SPEN 就会从这些位点脱离。自此之后，基因在剩余的细胞生命周期中，将一直以失活的状态存在。
利用一系列经典和前沿的方法，研究人员剖析了 SPEN 在X染色体失活过程中所起到的作用。他们发现，在 SPEN 蛋白质中，一个名为 SPOC 的区域在基因沉默中起着主导作用。他们证实了这个区域能抑制 DNA 转录成 RNA，并与几种参与了 RNA 合成、染色质重构以及染色质修饰的蛋白质相互作用。
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几十年来，Xist 一直是 RNA 在调节基因表达方面的一个主要例子。通过研究这种 RNA，研究人员或许已经发现了一个新的与基因调控有关的基本信息。领导了这项研究的Edith Heard教授表示，对X染色体失活背后所有分子机制的探索才刚刚开始，她说：“我们发现，SPEN 会与几个与基因沉默相关的路径相互作用。既然 SPEN 导致了X染色体失活过程中几乎所有的沉默，因此下一个要解决的问题就是，这些路径中有多少能有助于基因沉默。”