2020年的春节，我们过得和往年很不一样。张灯结彩的街道上，罕有行走的路人。而如何预防和治疗新型冠状病毒，则成了我们最为关心的话题。昨天，药明康德内容团队与各位读者分享了研发抗冠状病毒新药的策略与瓶颈。今天，我们将聊一聊有望预防感染的疫苗。
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3天前，当不断上升的确诊数和死亡病例数占据了新闻的头条，很多人可能错过了这样一条消息：总部位于挪威的“流行病防范创新联盟”（CEPI）宣布开启三项合作项目，研发针对新型冠状病毒的疫苗，其中一种属于mRNA疫苗。作为一家在防治其他冠状病毒上有着大量经验的非营利组织，CEPI期望从拿到新型冠状病毒的基因序列，到临床测试疫苗的效果，整个流程能压缩到16周之内。相比常规的疫苗研发，这是个巨大的进步。
那么，究竟什么是mRNA疫苗？
疫苗的“新纪元”？
自诞生以来，疫苗每年都让无数人的免疫力得到提高，使他们免于疾病的侵犯。考虑到新药研发的周期较长，且存在种种不确定因素，用疫苗来预防新型冠状病毒感染，也就成了顺理成章的想法。
从传统技术来看，许多疫苗使用的是减活或者灭活的病原体。这种策略在许多疾病的预防上取得了巨大的成功，但不适用于所有的疾病。譬如对于急性爆发的传染病，使用传统方式研发和制造的疫苗就难以赶上疾病传播的速度。面对这些疾病给我们带来的威胁，开发新型的疫苗体系也就迫在眉睫。
2018年，药物发现领域的权威期刊Nature Reviews Drug Discovery发表了一篇综述，介绍了一种叫做“mRNA疫苗”的新型在研疫苗在过去的发展，并认为这是“疫苗学的新纪元”。我们知道，基因里储存的遗传密码，会被用于合成蛋白质。而mRNA则好像是“快递员”，把DNA里的遗传密码抄写下来，送到合成蛋白质的工厂里。事实上，mRNA里的“m”，也正是“信使”（messenger）的意思。
利用mRNA的这种特性，一些研发人员们想到把能够激发免疫反应的抗原信息“写入”mRNA疫苗。当这些疫苗进入细胞后，mRNA携带的信息会被细胞用于合成抗原蛋白。而接触到这些抗原蛋白后，人体也会相应发生免疫反应。
▲我们能用mRNA来指导抗原蛋白的合成（图片来源：Moderna官方网站）
mRNA疫苗的优势
与传统的疫苗相比，该综述认为mRNA疫苗有着多种优势。首先，mRNA疫苗的安全性能得到保障。作为一种不具有传染性的物质，我们不用考虑mRNA是否会感染其他人，或者是否会发生突变。此外，利用正常的细胞代谢机制，mRNA就可以得到降解，不会在人体内长期驻留。而且，mRNA的免疫原性较低，不容易引起严重的免疫反应。
其次，该综述的作者对mRNA疫苗的疗效也保持乐观。文中指出，多种修饰有望稳定mRNA的结构，确保它们能在细胞内翻译成所需的蛋白，刺激免疫系统，带来疫苗的效果。而把mRNA送入细胞的递送方式在近年来也得到了很大的改善，能够让细胞快速吸收mRNA。此外，我们还能反复接种mRNA疫苗，进一步提高疗效。
mRNA疫苗的另一个优势，则在于规模化量产的周期可能较短。在现有的技术下，我们有望快速进行mRNA疫苗的规模化生产，且成本相对较低。这对于疫苗的紧急部署而言，有着很大的意义。而较快的生产流程则有望进一步减少生产污染的风险，增加其安全性。
概念尚未得到完全验证
尽管mRNA疫苗有着种种潜在优势，但我们也需要注意，这一疗法目前尚未完全取得临床上的验证。
以本次负责开发新型冠状病毒mRNA疫苗的Moderna公司为例，这家位于波士顿地区的生物技术独角兽以其独特的mRNA平台得到了许多投资人的关注，并在2018年完成上市，融资金额在当时为生物技术公司的IPO之最。
从Moderna公司的技术来看，其研发人员能在特定的RNA序列上添加修饰，并将其递送入细胞，以求这些mRNA能顺利翻译成相应的蛋白质，从而产生免疫疗效。
目前，该公司的临床研发管线中有多款“预防性”的疫苗产品，其中进展最快的一款在研疗法叫做mRNA-1647，针对的是巨细胞病毒（CMV）感染。这种病毒属于疱疹病毒，世界上大部分成年人都被其感染过。由于症状轻微，很多人对这种病毒并不重视。然而对于育龄期的女性而言，此类病毒感染会影响到胎儿。据估计，大约20%受到感染的婴儿会产生长期缺陷，25%的婴儿会听力丧失。而在过去50年里，还没有一款能预防巨细胞病毒感染的疫苗。
▲Moderna目前有多款预防性的疫苗产品（图片来源：Moderna官方网站）
今年初，Moderna公司宣布，这款mRNA疫苗在1期临床中取得了积极的结果——它不但安全性良好，还展现了持久的免疫反应。为此，该疗法已进入2期临床阶段，进一步评估其安全性和免疫疗效。而关键的3期临床试验，则计划在2021年展开。
为此，Moderna也在公告中指出，他们平台只是“有可能”应对冠状病毒等新兴的病毒威胁，且之前尚未测试过类似的快速应对能力。在CEPI的支持，以及与美国国立卫生研究院等机构的合作下，该公司期望其疫苗能带来潜在的免疫反应，缓解当下的公共卫生紧急事件。
应对急性传染病的瓶颈
除了尚未在临床上得到完全验证外，mRNA疫苗还存在其他的一些研发瓶颈。首先，尽管实际生产要比传统疫苗方便不少，但mRNA疫苗的生产依然没有那么简单。目前的mRNA疫苗依赖于体外的转录系统，即在体外提供DNA模板和一些酶，合成相应的mRNA。这样的做法对于生产有着不少的要求，而要大规模量产，则会进一步增加难度。在STAT news的一篇报道中，Moderna的首席医学官Tal Zaks博士就坦言，其生产能力虽足以提供用于临床试验的疫苗，但要生产足以部署到全球的mRNA疫苗，仍然需要其他合作伙伴的协助。
▲疫苗的开发，还需跑赢时间（图片来源：Pixabay）
另外一大瓶颈，则是与时间的赛跑。2015年，当Zika（寨卡）病毒在南美洲肆虐时，一家名为Inovio的生物技术公司从零开始，在短短7个月的时间内研发出了相应的疫苗产品，在当时属于“极快”的范畴。然而在2016年，Zika病毒的影响力锐减，使该公司无法进行大规模的临床试验来验证疗效。最终，这款疫苗的研发经历虽然登上了《新英格兰医学杂志》，但从未得到批准。