徐进
中国科学报记者 李惠钰
如何给渐冻人“解冻”是一个困扰全球科学家的世界级难题。近日，中国科学院神经科学研究所研究员徐进研究组揭示了导致部分 ALS 的新机制，并发现从 20 世纪 80 年代开始在临床中用于治疗哮喘的药物曲尼司特，有可能成为治疗 ALS 的新药。
夏至即将到来，然而，有一群人在这个炎热的夏日却依然很“冷”，这种煎熬甚至比夏至的白昼更为漫长，因为 6 月 21 日不仅是夏至日，还是世界渐冻人日。
肌萎缩侧索硬化症（ALS）俗称渐冻人症。这种被世界卫生组织列为与艾滋病、癌症等并列的绝症，平均每 90 分钟就会夺去一名患者的生命，著名物理学家霍金就被它折磨了 50 多年。
如何给渐冻人“解冻”，是一个困扰全球科学家的世界级难题。近日，一项令人振奋的消息是，中国科学院神经科学研究所研究员徐进研究组揭示了导致部分 ALS 的新机制，并发现从 20 世纪 80 年代开始在临床中用于治疗哮喘的药物曲尼司特，有可能成为治疗 ALS 的新药。
这项日前发表在《大脑》杂志上的研究成果，也给“解冻”渐冻人带来了希望。
被冰封的渐冻人
ALS 是一种非常严重又复杂的神经退行性疾病，它影响大脑和脊髓中与运动相关的神经细胞，造成运动神经元死亡，令大脑无法控制肌肉运动。这种疾病的初期症状一般包括一侧或双侧手指活动笨拙、无力、行动僵硬，随后肌肉也会因缺乏运动而萎缩；而晚期的病人则完全失去行动能力，就像慢慢被冰封住一样，最终通常因呼吸衰竭而死亡。
然而遗憾的是，因为 ALS 的发病机制现在尚无明确结论（只有5%~10% 的病历可能与遗传或基因缺陷有关），所以目前临床上还没有切实有效的治疗 ALS 的药物。
“ALS 的致病原因至今也不是特别明确。”中科院神经科学研究所神经退行性疾病机理研究组组长、研究员徐进在接受《中国科学报》采访时表示，有多个因素在机理上会促进 ALS 的发生，比如神经兴奋性毒性、线粒体功能及神经炎症等。10% 以下的患者是由于基因突变引起，而其余的患者在目前已知的致病基因上并不携带突变。
近年来的研究发现了越来越多的 ALS 致病基因，可由于渐冻人症是个进展迅速的神经疾病，即使科学家对 ALS 有了更深入的了解，也并没有找到有效的疾病治疗方法。
目前，通过美国食品药品监督管理局批准的治疗 ALS 的药物仅有两种——利鲁唑和依达拉奉，主要的作用机制分别为抗兴奋性谷氨酸毒性和脑保护作用。但徐进表示，这些药物也只是对 ALS 的症状有轻微缓解，最常用利鲁唑只能延长患者 3 个月左右的寿命，而依达拉奉也仅是稍加改善了患者的生活质量。因此，临床上亟需尝试新的方法来帮助这些渐冻人。
发现新的治疗策略
好消息是，徐进课题组发现了一个 RNA 的降解通路有可能是治疗部分 ALS 患者的一个新药物靶点，而且徐进还告诉记者，这个发现在《大脑》发表后已经被国外实验室独立重复，因此可信度较高。
研究发现，C9orf 72 六核苷酸重复扩增（HRE）的双肽重复序列（DPR）对无义介导的 mRNA 降解通路（NMD）有抑制作用。NMD 是细胞中清除有害、错误 RNA 产物的一种监测及防御机制，NMD 的抑制可能是由于表达富含精氨酸的 DPR 的细胞中P-body 的减少所致。
“不仅如此，我们还发现用来治疗哮喘的药物曲尼司特可以在我们的细胞和在体实验范式中起到神经保护作用，提示这个药物可能对 ALS 的治疗有益。”徐进表示，他们在细胞和果蝇模型中证明，通过遗传和药理方法重新激活 NMD 通路可以阻碍 C9orf 72 富含精氨酸的 DPR 诱导的神经毒性，最后确定了曲尼司特为 NMD 激活药物。
“本项研究为 ALS 的治疗开创了一个新的治疗策略，即激活 NMD。”针对上述研究成果，浙江大学医学院附属第二医院副院长、神经内科主任吴志英评价道，该项工作首次阐释了 NMD 在 C9orf 72 基因突变导致的 ALS 发病中的作用，证实激活 NMD 可以作为治疗 ALS 的一个策略，进一步研究发现一种 NMD 激活剂——曲尼司特，对 C9orf 72 突变导致的神经毒性具有保护作用。
“虽然 ALS 的发病机制尚未完全清楚，但 RNA 代谢紊乱是 ALS 重要的发病机制。”吴志英对《中国科学报》表示，目前 C9orf 72 是高加索人群 ALS 最常见的致病基因，其中 30%~40% 家族性和5%~7% 散发性 ALS 患者携带该基因突变。另外，其他致病基因如 TARDBP 基因的突变也会扰乱正常的 RNA 代谢，产生毒性的 RNA 产物，因此，这一新发现可能造福较多的 ALS 患者。
亟待开展临床试验
值得一提的是，曲尼司特虽然是一种相对安全的治疗哮踹的药物，但距离应用于临床治疗 ALS 还需进一步开展临床试验评估。徐进强调，曲尼司特如果要用于临床治疗 ALS，首先必须经过严格的临床研究和临床试验来确定其有效性。
徐进表示，由于 ALS 发病机理的复杂性，可以合理预测曲尼司特只会对部分患者有益。因此，在临床研究中最好可以鉴别哪些患者可能受益，以及合适的治疗剂量等。最终，还需要临床专家配合设计合理的研究方案，从而检验该药物是否真的对治疗 ALS 患者有效。
吴志英则表示，由于该药物靶点针对的是 NMD，开展临床试验时入组患者的选择会比较关键。鉴于国内汉族人群 C9orf 72 基因突变的比例非常低，仅有大约 2.3% 的家族性和 0.3% 的散发性 ALS 患者携带该基因突变，只在我国开展临床试验，入组样本量可能存在一定困难，因此需要开展国际多中心的合作。
不过，徐进表示，由于曲尼司特从 1982 年开始就在临床应用，而且对其药理、药代、副作用等了解较多，是个典型的老药新用的案例，因此更容易把此治疗方法推向临床，并加快试验进程。
“有很多基础科学研究上的突破最终在临床研究中失败，这在神经疾病研究中屡见不鲜。由于 ALS 是其中最难攻克的一种，只要有适当的疗效，都将是一个巨大的突破。”徐进说。
“解冻”仍需多方位研究
虽然，该项研究为治疗 ALS 提供了一种新的策略，但也仅能使部分患者受益。要想真正为“渐冻人”解冻，仍需要进行多方位的研究。
“若能对 ALS 患者进行早诊断、早治疗可能会取得更好的治疗效果。”吴志英指出，ALS 和其他神经退行性疾病一样，缺乏早期特异的诊断标志物，因此有必要寻找 ALS 特异的诊断标志物。
吴志英还表示，ALS 通常是多种发病机制共同导致的，进一步阐明发病机制有利于寻找新的治疗靶点，研发新的治疗药物，制定联合应用多策略的治疗方案。达到这一目标，除了高水平的基础研究，还需要有高质量的临床研究来评估。
另外，吴志英认为，开展除药物治疗外的新治疗方法，比如基因治疗、细胞移植治疗等，也是 ALS 领域的一个重要研究方向。徐进也认为，干细胞、基因治疗等新方法会逐渐在临床中接受检验。
“尽管 ALS 的治疗有巨大挑战，但是随着科学的发展，总会有越来越多的方法可以尝试，多种药物的配合治疗也许会有叠加效果。另外，人工智能的发展也会帮助提高患者生活质量。”徐进相信，随着技术的不断成熟，未来渐冻人症的干预治疗策略会越来越丰富。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1093/brain/awz070