恩施土家族苗族自治州（简称恩施州），是湖北省的自治州、地级行政区，位于湖北省西南部，地处鄂、湘、渝三省（市）交汇处，位于东经108°23′12″-110°38′08″、北纬29°07′10″-31°24′13″。西连重庆市黔江区，北邻重庆市万州区，南面与湖南省湘西土家族苗族自治州接壤，东连本省的神农架林区，宜昌市。
恩施州于1983年8月19日建州，是湖北省唯一的少数民族自治州，有土家族、苗族、侗族、汉族、回族、蒙古族、彝族、纳西族等29个民族。恩施州森林覆盖率近70%，享有“鄂西林海”、“华中药库”、“烟草王国”、“世界硒都”之称号。全州水电资源理论蕴藏量达600万千瓦，可开发量达500万千瓦，风电资源蕴藏量达300万千瓦，是华中地区重要的清洁能源基地。
恩施州的鄂西铁矿是中国四大铁矿之一，已探明储量13亿吨，预测储量达40亿吨。天然气已探明储量1500亿立方米，预测资源量达1.5万亿立方米。恩施还拥有世界最大的独立硒矿床。2018年上半年，恩施完成GDP总量332.11亿元，在全省地级城市中排第13名；比2017年同期增速8.28%。
春秋为巴子国地；战国为楚地；秦属黔中郡；汉属南郡、武陵郡；三国先属蜀，后属吴建平郡、武陵郡；两晋与南北朝宋、齐、梁、北周属建平郡、天门郡、武陵郡、信陵郡、秭归郡、业州军屯郡、清江郡；隋属巴东郡巴东县，清江郡清江县、开夷县、建始县；唐属归州巴东县，施州清江县、建始县；五代先后为前、后蜀所据；宋属归州巴东县，施州清江县、建始县及辰州、富州、高州、定州等许多小羁糜州；元属归州巴东县、施州建始县，南部少数民族地区实行土司制度，先后置散毛、唐崖、金峒、龙潭、忠建、毛岭、施南等土司；元末明玉珍据蜀时本区为其所控制；明属夔州建始县、归州巴东县、施州卫军民指挥使司，南部地区仍实行土司制度，设有容美宣慰司，施南、散毛、忠建3个宣抚司，9个安抚司，13个长官司，5个蛮夷长官司。
清初沿用明制，雍正六年（1728年）裁施州卫，设恩施县，辖区未变，雍正十三年改土归流，置施南府，辖恩施县、宣恩县、来凤县、咸丰县、利川县，乾隆元年（1736年），夔州建始县划归施州，巴东县、鹤峰州属宜昌府。
中华民国元年（1912年）废府设道存县，民国四年设荆南道，治所恩施县，辖恩施、建始、宣恩、来凤、咸丰、利川6县，民国十五年改荆南道为施鹤道，鹤峰州改县划入施鹤道，民国十七年改设鄂西行政区，民国二十一年改为第十行政督察区，巴东县划入，州域始为8县之治。民国二十五年改为第七行政督察区，辖区未变。
中华人民共和国成立后，1949年11月6日恩施县城解放，建立湖北省恩施行政区，置专员公署，仍辖原8县，1955年5月12日改称湖北省恩施专员公署。文化大革命中，1967年1月30日造反派夺权，专署陷于瘫痪，3月2日经湖北省军区党委批准，由恩施军分区成立抓革命促生产办公室，5月13日改为抓革命促生产指挥部，1968年成立湖北省恩施地区革命委员会，1978年废除革命委员会成立恩施地区行政公署。
1983年8月19日，国务院批准撤销恩施地区行政公署，成立鄂西土家族苗族自治州，12月1日正式成立，全州辖恩施市、巴东、建始、利川、来凤、咸丰、宣恩、鹤峰7县1市。1986年11月14日，利川撤县建市。
1993年4月4日，国务院以国函【1993】36号文批复同意将鄂西土家族苗族自治州更名为恩施土家族苗族自治州。
2005年开始，州庆日定为8月19日。